郑文灿从政生涯始于1998年，当时以全县最高票当选桃园县议员，卸任后转任民进党文宣部副主任，2004年5月升任民进党文宣部主任。2006年担任行政院新闻局局长，为最年轻的阁员2014年时获民进党提名参选桃园市市长并顺利当选，为六都中最年轻的市长，并于2018年连任，为桃园市市长选举有史以来最高票。
就在即将卸任桃园市长时的2022年10月8日，突然当选中华民国足球协会理事长，当时有一说是要郑文灿能以这样的身分突破台湾在国际上的一些限制，与世界各果透过体育活动建立不错的桥梁，意在争取下任阁揆甚至是党内总统提名大位，但也随即在世界杯足球赛结束后称已完成阶段性任务，并于2023年1月辞职，任期仅短短3个月不到。
随著2023年1月第苏贞昌内阁总辞，郑文灿在继任的陈建仁内阁担任行政院副院长。原本郑文灿有望在赖清德时代更登大位，拿下行政院长位置，但因涉入澳门深伪影片争议还没厘清，且赖清德有较高道德标准，因此赖于今年年4月25日仅「给」郑文灿海峡交流基金会董事长一职。
郑文灿政治手腕高明，在地方上蓝绿通吃，就连连的云林县长张丽善都称赞他接地气，最后曾说「我希望他（郑）能当行政院长」。
不过郑文灿争议事件也不少，在吴志扬时期动工的桃园铁路高架化工程，突然被郑文灿以民意希望地下化为由中止，并开始规划铁路地下化。遭批手段野蛮粗暴，不但使工程经费从308亿暴增至945亿（后增至1047亿），还延后了铁路立体化完工日期，并引发桃园铁路是否需要地下化的争论。
2022年9月18日，台东县池上乡发生芮氏规模6.8强震，桃园市震度为3级。启用约一年的八德国民运动中心五楼的羽球场在地震时天花板轻钢架及隔音板倒塌掉落，幸好现场使用羽球场的民众迅速逃离，仅一人受轻伤。后承包该工程标案的瑞助营造，被揭发经年发生工安意外，且自2015年以来，该承包商共违反职安法令达199次。随后郑文灿因为豆腐渣工程挨批，连夜出面道歉。
2022年10月3日，新党桃园市议员参选人游智彬和新党发言人陈丽玲，公开质疑桃园市市长郑文灿在国立台湾大学国家发展研究所（原名三民主义研究所）硕士论文涉嫌抄袭，甚至可能并非郑文灿自写，而是由论文工厂（或枪手）捉刀代写。2022年12月2日，台大社会科学院学术伦理委员会决定撤销郑文灿的台大国发所硕士论文，取消其硕士学位，同时决议不再续聘其论文指导教授。
此外，2024年3月18日，民众党立委黄国昌揭露中华足协每年拿国家上亿的补助，选手们却被足协欠款不还，连前年的钱还都拖欠，并直指事发时，足协理事长为现任行政院副院长郑文灿。
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